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　　细胞治疗产品“出海”时，在CMC工艺开发之前，需要考虑到不同国家对细胞治疗监管法规及CMC工艺要求方面的差异。尤其是通用型细胞治疗产品，很有可能遇到BioSenic类似的困难。

　　研发通用型细胞治疗产品，逐渐成为近年细胞治疗领域的发展趋势。但这类产品在递交IND或上市申请时，可能因不同国家的CMC监管差异等原因，导致通用细胞疗法不“通用”的情况。

　　2月21日，BioSenic发布新闻稿称，其将重新商讨与普瑞金生物及领晟医疗这两家中国生物技术公司的合作计划，并收回合作产品通用型骨细胞治疗平台药物ALLOB的全球权益。

　　三方的合作最早达成于2020年10月，BioSenic将ALLOB在亚太地区的生产、临床开发和商业化权益，授予两家中国公司，其中普瑞金获得产品在中国的独家许可。

　　ALLOB是由健康成年供体的骨髓间充质干细胞诱导的成骨细胞，通过专有的可放大GMP工艺生产的同种异体细胞药物。在临床前研究中，ALLOB可将延迟愈合骨折模型中的愈合时间缩短一半以上，并在两项Ⅱa期研究中提前达到主要终点。

　　在新闻稿中提到，普瑞金生物声明合作终止是因为监管的原因。事实上，早在2021年12月，普瑞金就向中国国家药监局药品审评中心（CDE）递交ALLOB的临床研究申请并获得受理，直至今日并未等来临床获批的消息。

　　而新闻稿在提及合作终止细节时进一步引述称，相关法规禁止这类产品在国内开展临床研究（详见上图新闻稿原文）。研发客就此进行多方了解，受访对象均认为这样的原因表述并不准确。

　　作为交易的参与方之一，领晟医疗创始人兼CEO宋燕表示：“ALLOB是我们协助引进并协助达成中止协议的。原因确实是产品注册无果，由于国内外CMC方面的要求不同，导致产品无法顺利开展临床研究，企业只能及时止损。”

　　此外，星奕昂创始人王立群同样表示，国内并没有发布过相应法规，禁止这类研究在中国的开展。星奕昂生物目前也从事通用型细胞治疗产品开发。

　　这样看来，也许上述案例的出现只是个案，但其对于国内公司未来进行类似的BD交易，或国内企业自主研发的细胞治疗产品寻求海外市场拓展，仍然有一定的借鉴意义，尤其近年通用细胞治疗产品的研发数量不断增加。

　　根据Samik Upadhaya等人2022年在Nature reviews drug discovery上发表的文章，近3年同种异体细胞疗法相比自体疗法增长更快，全球研发相关产品数量已超500项，例如，通用型CAR-T正逐渐成为CAR-T研发的新趋势。

　　但受限于细胞治疗的新颖性OB体育，各国法规在探索和制定过程中，至今并未形成一致的规范。同时，细胞治疗的CMC工艺相对复杂，涉及质粒、病毒、细胞等众多材料，各家企业在通用细胞制备的工艺路线及过程控制方案上也有所差异。因此产品在多国注册时，可能受到当地监管机构的挑战。

　　宋燕提到，ALLOB的IND申请被拒，原因是生产中使用到血清，但这方面目前法规并未明确规定属于禁止使用范围。“细胞治疗要像药品那样实现随到随用，并在全球多个国家同时上市销售，未来应该有更清晰的制备工艺要求和指导原则。从目前实践结果看，这方面比一般药品有更高的法规门槛。”

　　之前也有部分项目的经验提示，针对不同国家的CMC要求差异，可以利用临床研究获得的疗效及安全性结果，与监管部门进行沟通。但从ALLOB案例看，这一事后采取的补救措施，结果是不确定的。

　　宋燕说：“我们对ALLOB的疗效很有信心，此前产品已积累不少临床数据，该项目在比利时、德国都被批准进入临床II期。在国内递交IND申请时，我们也与海外合作方就CMC问题提供了相关的数据支持证明，但仍在这方面遇到了阻碍。”

　　细胞治疗在注册阶段遇到CMC问题并非个例，即使是本国产品的注册申报，也会遭遇挑战。全球首个靶向BCMA的CAR-T疗法Abecma（ide-cel，BMS/Bluebird），2020年3月就向FDA提交BLA申请，结果FDA很快要求其补充更多 CMC 数据，其也因此错过2020 年上市的预期时间表。

　　反观国内研发企业，目前不少公司亦从事细胞治疗产品开发，未来产品出海也可能遇到BioSenic类似的困难。

　　ALLOB交易的终止，应该是各方都不愿看到的结果。普瑞金是一家细胞治疗产品研发公司，其原先专注在免疫细胞领域，如CAR-T、TCR-T等产品开发。此前公司负责人在签订合作协议时提到，该交易将使普瑞金的产品线拓展至干细胞领域。但合作终止后，这一计划就要被暂时搁置。对于BioSenic而言，其损失的项目后续里程碑付款，OB体育可能会影响公司研发资金的关键来源OB资讯。

　　王立群认为，今后企业研发的产品有海外上市计划，那么在CMC工艺开发之前，就要清楚不同国家对细胞治疗监管法规及CMC工艺要求方面的差异，要让产品制备工艺能够满足中外双报的要求。

　　这也得到金斯瑞蓬勃生物美洲及亚太商务拓展助理副总裁尹堃的认同。OB体育不同国家对细胞治疗产品CMC的监管差异，在他经手的案例中普遍存在。“对于国内产品出海，工艺开发尤其采用新制备技术时，OB体育要仔细研读法规选择多方意见的交集，并提前与国内外监管部门沟通交流。”

　　而对于从国外引进的细胞治疗产品，尹堃个人观点认为，国内的监管尤其在生产工艺和过程控制方面，比国外更加严格OB体育。因此，在交易洽谈时，要特别关注国外公司是否已对产品制备工艺充分验证，放行标准及监测方法是否完备并符合药典要求，且制备过程保留了完整的记录。

　　宋燕也提到，上述案例正是提醒大家，今后不要再踩进同样的坑里，对类似的合作需要更加谨慎，对法规注册相关节点要更加重视。“不同地区的法规要求不同，细节往往缺乏共识，引进产品就会有更高风险，而这样的风险又常常由生产问题导致。因此对细胞治疗产品引进时的尽调，CMC比临床数据更需要被关注，另外，在引进此类项目时一定要高度关注合同的风险和条款设置。”